على مدار عقود، بدا أن العلماء يملكون قطعة مهمة من لغز السمنة: هرمون اللبتين (Leptin)، وهو هرمون تنتجه الخلايا الدهنية ويرسل إلى الدماغ إشارات مرتبطة بكمية الطاقة المخزنة في الجسم والشعور بالشبع.
لكن قصة اللبتين لم تسر كما توقع الباحثون في البداية. فبعد اكتشافه عام 1994، ظهرت آمال كبيرة في أن يؤدي تعويض هذا الهرمون إلى علاج السمنة، خصوصًا بعد أن أظهرت التجارب على الفئران المصابة بنقصه نتائج لافتة. غير أن التجارب السريرية كشفت أن المشكلة لدى معظم المصابين بالسمنة ليست نقص اللبتين، بل مقاومة تأثيره.
وبعد مرور نحو 30 عامًا، عاد الهرمون إلى دائرة الاهتمام العلمي، ولكن بصورة مختلفة هذه المرة. فمع التطور الكبير في علاجات السمنة المعتمدة على ناهضات مستقبلات GLP-1، بدأ الباحثون يبحثون في إمكانية دمج مسارات هرمونية مختلفة، من بينها مسار اللبتين، بهدف تحسين فعالية فقدان الوزن والحد من بعض الآثار الجانبية والحفاظ بصورة أفضل على مكونات الجسم.
كيف اكتُشف اللبتين؟
بدأت القصة في مختبرات جامعة روكفلر في نيويورك، عندما كان الباحث في علم الوراثة الجزيئية جيفري فريدمان يدرس سلالة نادرة من الفئران تعاني سلوكًا غذائيًا غير طبيعي واضطرابات شديدة في الجسم.
كانت هذه الفئران تلتهم الطعام بشراهة، ومع ذلك كانت تعاني نقص الطاقة، والعقم، وضعف الجهاز المناعي، وعدم القدرة على تنظيم درجة حرارة الجسم. وكان مظهرها يدل على السمنة، لكن وظائف أجسامها بدت كما لو كانت تمر بحالة من الاستنزاف الشديد.
وفي عام 1994، كشف فريق فريدمان أن هذه الفئران تفتقر إلى هرمون أطلق عليه اسم اللبتين، مشتقًا من الكلمة اليونانية leptos التي تعني “نحيف”. وأظهرت الأبحاث أن المنتج الجيني المسؤول عن اللبتين يمثل جزءًا من منظومة الإشارات بين النسيج الدهني والدماغ التي تساعد على تنظيم كمية الدهون في الجسم وتوازن الطاقة. (Nature)
وكان الاكتشاف نقطة تحول في فهم العلاقة بين الدهون والشهية والدماغ، إذ اتضح أن النسيج الدهني ليس مجرد مخزن للطاقة، بل عضو نشط ينتج إشارات هرمونية تؤثر في وظائف الجسم.
اللبتين.. كيف يخبر الدماغ بأن الجسم حصل على ما يكفي من الطاقة؟
يمكن تبسيط وظيفة اللبتين باعتباره رسولًا هرمونيًا بين الخلايا الدهنية والدماغ.
فعندما تزداد كمية الدهون المخزنة في الجسم، ترتفع مستويات اللبتين، فتصل الإشارة إلى مناطق في الدماغ، ولا سيما الوطاء (Hypothalamus)، الذي يؤدي دورًا رئيسيًا في تنظيم توازن الطاقة وتناول الطعام.
وتحمل المستويات المرتفعة من اللبتين رسالة مفادها أن مخزون الطاقة كافٍ، في حين أن انخفاضه يمثل إشارة إلى تراجع مخزون الطاقة، فيزداد الميل إلى تناول الطعام وتوفير الطاقة.
وعندما يحدث انخفاض كبير في اللبتين، يستطيع الجسم الدخول في استجابة فسيولوجية شبيهة بحالة المجاعة، حيث تصبح المحافظة على الطاقة أولوية، وتتأثر وظائف متعددة بالجسم.
وتؤكد الأبحاث أن اللبتين يرتبط بكمية الدهون في الجسم، وأن آثاره الأساسية تشمل تنظيم تناول الطعام وتوازن الطاقة، مع وجود شبكة عصبية وهرمونية معقدة تشارك في هذه العملية. (Nature)
لماذا لم يتحول اكتشاف اللبتين إلى علاج شامل للسمنة؟
بعد اكتشاف الهرمون، حصلت شركة Amgen على ترخيصه مقابل 20 مليون دولار، وظهرت فكرة تبدو بسيطة: إذا كان نقص اللبتين يؤدي إلى زيادة الشهية والوزن، فربما يمكن إعطاء دواء شبيه باللبتين للأشخاص المصابين بالسمنة من أجل تقليل تناول الطعام وخفض الوزن.
وتم بالفعل تطوير ميترليبتين (Metreleptin)، وهو نظير صناعي للّبتين، تحت الاسم التجاري Myalept.
لكن النتائج لم تكن كما كان متوقعًا. فقد ظهر أن تعويض اللبتين يفيد بصورة خاصة الأشخاص الذين يعانون نقصًا حقيقيًا في الهرمون، مثل بعض الحالات الوراثية النادرة، بينما لا يستجيب له معظم الأشخاص المصابين بالسمنة بالطريقة نفسها.
والسبب أن المشكلة لدى غالبية المصابين بالسمنة ليست انخفاض اللبتين، وإنما وجوده بكميات مرتفعة أصلًا.
مقاومة اللبتين.. عندما يفقد الدماغ القدرة على سماع إشارة الشبع
مع زيادة كتلة الدهون في الجسم، قد ترتفع مستويات اللبتين بصورة مستمرة، ومع الوقت تصبح الخلايا العصبية أقل استجابة لإشارته. وتعرف هذه الحالة باسم مقاومة اللبتين (Leptin Resistance).
وفي هذه الحالة يكون الهرمون موجودًا، بل قد يكون مرتفعًا، لكن الإشارة المرتبطة بالشبع وتوافر الطاقة لا تصل إلى مراكز تنظيم الشهية في الدماغ بالكفاءة المطلوبة.
ويصف فريدمان هذه الظاهرة بأنها تشبه من بعض الجوانب مقاومة الإنسولين في داء السكري من النوع الثاني؛ ففي حين يرتبط السكري من النوع الأول بنقص الإنسولين، يكون الإنسولين موجودًا في النوع الثاني لكن الخلايا تصبح أقل حساسية لتأثيره.
ووفق المادة الأصلية، تشير الأبحاث إلى أن أقل من 10% من الأشخاص المصابين بالسمنة يعانون نقص اللبتين، بينما تعاني النسبة الأكبر، التي تصل إلى نحو 90%، من مقاومة اللبتين.
وفي دراسة نُشرت عام 2025، حدد باحثون في جامعة روكفلر آلية عصبية مرتبطة بمقاومة اللبتين في الفئران المصابة بالسمنة الناجمة عن النظام الغذائي؛ إذ وجدوا أن زيادة نشاط مسار mTOR في خلايا عصبية محددة في الوطاء، من بينها خلايا POMC، يمكن أن تعطل استجابة الدماغ للبتين. (The Rockefeller University)
والأكثر إثارة للاهتمام أن دواء راباميسين (Rapamycin)، الذي يثبط مسار mTOR، أعاد حساسية الخلايا العصبية للبتين لدى الفئران، وأدى إلى انخفاض واضح في الدهون مع تأثير محدود على الكتلة العضلية في هذا النموذج الحيواني. (The Rockefeller University)
لكن هذه النتائج ما تزال بحثية ومبنية على نماذج حيوانية، ولا تعني أن راباميسين أصبح علاجًا للسمنة لدى البشر. كما أن الاستخدام الجهازي للراباميسين يرتبط بمخاطر وآثار جانبية، ما يدفع الباحثين إلى البحث عن طرق أكثر استهدافًا لمسار mTOR في خلايا معينة من الدماغ. (The Rockefeller University)
هل يمكن أن يصبح اللبتين شريكًا لأدوية GLP-1؟
مع النجاح الكبير الذي حققته أدوية السمنة الحديثة، برز اتجاه علمي يقوم على الجمع بين أكثر من مسار هرموني بدل الاعتماد على آلية واحدة.
تعمل ناهضات GLP-1 على تنظيم الشهية وتناول الطعام من خلال مسارات عصبية وهرمونية متعددة، بينما ترتبط إشارات اللبتين بصورة أكبر بمستوى مخزون الطاقة طويل الأمد في الجسم.
وهنا ظهرت فرضية علمية مهمة: هل يمكن أن يكون الجمع بين GLP-1 واللبتين أكثر فاعلية من استهداف أحد المسارين بمفرده؟
وتشير المادة الأصلية إلى أن فقدان الوزن المصاحب للعلاج بـGLP-1 يمكن أن يؤدي إلى انخفاض مستويات اللبتين، وهو ما قد يساهم في زيادة الجوع وانخفاض إنفاق الطاقة، وبالتالي يصعّب الحفاظ على الوزن على المدى الطويل.
وقد دعمت أبحاث سابقة هذه الفكرة على المستوى التجريبي. ففي دراسة منشورة في Science Translational Medicine، طوّر باحثون جزيئًا مزدوجًا ينشط مساري GLP-1 واللبتين، وأظهرت التجارب على نماذج حيوانية انخفاضًا في تناول الطعام ووزن الجسم وتحسنًا في تحمل الغلوكوز. (Nature)
كما أشارت المادة الأصلية إلى دراسة أخرى تعاون فيها فريق راندي سيلي مع شركة Novo Nordisk، طُوّر فيها جزيء ينشط مستقبلات GLP-1 واللبتين في الخلايا العصبية، وأدى التنشيط المزدوج إلى فقدان وزن أكبر لدى الفئران مقارنة باستهداف أحد المستقبلين وحده. وكانت الاستجابة الأقوى في الفئران التي تعاني نقص اللبتين مقارنة بالفئران التي طورت السمنة بسبب النظام الغذائي.
وهذه النتائج لا تعني أن تركيبة GLP-1 واللبتين أصبحت علاجًا معتمدًا للسمنة؛ بل تمثل دليلًا تجريبيًا على إمكانية التآزر بين المسارين، وهو مجال ما يزال قيد التطوير.
هل يستطيع هذا النهج تقليل فقدان العضلات؟
من التحديات التي تحظى باهتمام متزايد في أبحاث إنقاص الوزن مسألة تركيب الجسم، وليس مجرد انخفاض الرقم على الميزان.
فقدان الوزن قد يشمل الدهون والكتلة الخالية من الدهون، ولذلك يبحث العلماء عن علاجات تساعد على تحقيق خفض أكبر للدهون مع الحفاظ على أكبر قدر ممكن من الأنسجة العضلية.
وفي النماذج الحيوانية، أظهرت أبحاث اللبتين أن فقدان الوزن يمكن أن يكون مرتبطًا بانخفاض الكتلة الدهنية بصورة أوضح من الكتلة العضلية. كما أشارت أبحاث جامعة روكفلر إلى أن الفئران التي عولجت بتثبيط mTOR بواسطة راباميسين فقدت قدرًا مهمًا من الدهون مع تأثير محدود على العضلات . (The Rockefeller University)
ولهذا السبب، يدرس الباحثون إمكانية دمج مسارات اللبتين مع المسارات التي تستهدف GLP-1، بهدف الوصول إلى علاجات تحقق خفضًا فعالًا للوزن مع تحسين المحافظة على تكوين الجسم.
ولا تزال هذه الفكرة بحاجة إلى دراسات سريرية واسعة قبل معرفة مدى انطباق النتائج الحيوانية على الإنسان.
عندما يكون نقص اللبتين هو المشكلة الحقيقية
في حين يرتبط ارتفاع اللبتين ومقاومته بالسمنة لدى معظم المرضى، توجد حالات نادرة يحدث فيها العكس تمامًا: ينخفض اللبتين نتيجة غياب أو نقص النسيج الدهني.
ومن أبرز هذه الحالات الحَثَل الشحمي (Lipodystrophy)، وهي مجموعة من الاضطرابات النادرة التي يفتقر فيها الجسم إلى كمية كافية من النسيج الدهني لتخزين الدهون وإنتاج الهرمونات المرتبطة به، ومن بينها اللبتين.
وتوضح هذه الحالات أهمية النسيج الدهني بوصفه عضوًا هرمونيًا وليس مجرد مستودع للدهون؛ فعندما لا تتوافر كمية كافية منه، يمكن أن تظهر اضطرابات أيضية خطيرة، منها مقاومة الإنسولين، وارتفاع الدهون الثلاثية، وتراكم الدهون في الكبد والأنسجة الأخرى.
وفي حالة سريرية لافتة روتها اختصاصية الغدد الصماء إليف أورال، بدأت معالجة مريضة مراهقة مصابة بالحَثَل الشحمي بحقن اللبتين يوميًا في يوليو/تموز عام 2000، وشهدت تحسنًا كبيرًا في نتائج تحاليلها.
وفي عام 2014، ساهمت أورال في الحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لاستخدام ميترليبتين كعلاج تعويضي، إلى جانب النظام الغذائي، لمضاعفات نقص اللبتين لدى المرضى المصابين بالحَثَل الشحمي المعمم الخِلقي أو المكتسب . (FDA Access Data)
وتشير دراسات سريرية لدى مرضى الحَثَل الشحمي إلى أن العلاج بالميترليبتين يمكن أن يحسن بعض المضاعفات الأيضية، بما في ذلك التحكم في سكر الدم والدهون الثلاثية وتراكم الدهون في الكبد . (JCI Insight)
وهنا تظهر مفارقة اللبتين: نقصه قد يسبب مرضًا شديدًا، بينما ارتفاعه المزمن قد يرتبط بمقاومته.
اللبتين وفقدان الشهية العصبي.. إشارة إلى أن الهرمون يتجاوز تنظيم الوزن
لا يقتصر الاهتمام باللبتين على السمنة والحثل الشحمي. فقد درس الباحثون أيضًا دوره المحتمل في فقدان الشهية العصبي (Anorexia Nervosa)، حيث تنخفض كتلة الدهون بشدة، وبالتالي تنخفض مستويات اللبتين.
وفي دراسة صغيرة أُجريت على ثلاث نساء مصابات بحالات شديدة من فقدان الشهية العصبي، استُخدم الميترليبتين خارج نطاق الاستطباب لمدة تصل إلى 14 يومًا. وانخفضت الرغبة القهرية في النشاط والأفكار المتكررة عن الطعام والتململ الداخلي والخوف من زيادة الوزن لدى مريضتين، بينما تحسن الاكتئاب بسرعة لدى المشاركات الثلاث. لكن الباحثين شددوا على أن طبيعة الدراسة المحدودة وغير المضبوطة تعني ضرورة إجراء تجارب سريرية محكمة للتأكد من هذه النتائج . (Nature)
وتُظهر هذه النتائج كيف يمكن أن يتحول اللبتين، في ظروف نقص الطاقة الشديد، من مجرد هرمون مرتبط بالشبع إلى إشارة بيولوجية تخبر الدماغ بأن مخزون الطاقة أصبح منخفضًا، وهو ما قد يؤثر في مجموعة من الوظائف السلوكية والجسدية.
هل الأفضل زيادة اللبتين أم خفضه؟
مع اتساع المعرفة بالهرمون، لم يعد السؤال العلمي الوحيد هو كيفية إعطائه للمرضى، بل أصبح أيضًا: متى ينبغي رفع مستواه، ومتى قد يكون خفضه مفيدًا؟
فبالنسبة للأشخاص الذين يعانون نقصًا حقيقيًا في اللبتين، كما يحدث في بعض اضطرابات الحثل الشحمي، يكون تعويض الهرمون ذا قيمة علاجية واضحة.
أما لدى معظم المصابين بالسمنة، فقد تكون المشكلة في ارتفاع اللبتين المزمن مع تطور مقاومة تجاهه. ولهذا يدرس بعض الباحثين إمكانية استعادة حساسية الجسم للبتين بدلًا من إضافة المزيد منه.
ويتخذ الباحث فيليب شيرر اتجاهًا مختلفًا، إذ يرى أن خفض اللبتين قد يمتلك مستقبلًا دورًا في بعض الاضطرابات المرتبطة بالسمنة والسكري والتقدم في العمر، انطلاقًا من فرضية أن التعرض المزمن لمستويات مرتفعة من الهرمون قد يساهم في مقاومته. وما تزال هذه الفكرة ضمن نطاق البحث العلمي وليست علاجًا سريريًا معتمدًا.
من هرمون اكتُشف قبل ثلاثة عقود إلى هدف جديد في أبحاث السمنة
تكشف قصة اللبتين أن السمنة ليست مجرد نتيجة مباشرة لزيادة تناول الطعام أو انخفاض النشاط البدني، بل حالة بيولوجية معقدة تتداخل فيها إشارات هرمونية وعصبية واستقلابية متعددة.
ففي بعض الحالات النادرة، يؤدي غياب اللبتين إلى اضطرابات شديدة تستجيب لتعويضه. وفي المقابل، قد يؤدي ارتفاعه المزمن لدى معظم المصابين بالسمنة إلى مقاومة اللبتين، فتفشل إشارة الشبع في الوصول إلى الدماغ بكفاءة.
وقد أدى نجاح أدوية GLP-1 إلى إعادة إحياء الاهتمام بفكرة استهداف أكثر من مسار هرموني في الوقت نفسه. وتدرس فرق بحثية بالفعل جزيئات تجمع بين تنشيط مستقبلات GLP-1 واللبتين، كما تبحث فرق أخرى في آليات مقاومة اللبتين وإمكانية عكسها.
لكن من المهم التفريق بين الوعود البحثية والواقع السريري. فالتجارب على الحيوانات أو الدراسات الصغيرة لا تكفي وحدها لإثبات فعالية علاج جديد أو سلامته لدى البشر. كما أن الميترليبتين ليس دواءً عامًا لإنقاص الوزن؛ استخدامه المعتمد يرتبط بحالات محددة من الحثل الشحمي ومضاعفات نقص اللبتين . (FDA Access Data)
الخلاصة
قد يبدو اللبتين للوهلة الأولى مجرد هرمون يخبر الدماغ متى يتوقف الإنسان عن تناول الطعام، لكن العلم كشف أن دوره أكثر تعقيدًا بكثير.
إنه جزء من شبكة دقيقة تربط النسيج الدهني بالدماغ وتنظيم الشهية وتوازن الطاقة. وعندما ينقص بشدة يمكن أن يؤدي ذلك إلى اضطرابات أيضية خطيرة، وعندما يرتفع بصورة مزمنة قد تنشأ مقاومة لإشارته.
والآن، وبعد عقود من اكتشافه، يعود اللبتين إلى صدارة الأبحاث من ثلاثة أبواب رئيسية: تعويضه عند وجود نقص حقيقي، استعادة حساسية الجسم له عند حدوث المقاومة، ودمجه مع مسارات علاجية أخرى مثل GLP-1.
وقد تفتح هذه المسارات مستقبلًا الباب أمام جيل أكثر تعقيدًا من علاجات السمنة، لكن الطريق من النتائج المخبرية والتجارب الحيوانية إلى علاج آمن وفعال ومثبت لدى البشر لا يزال يحتاج إلى دراسات سريرية دقيقة وطويلة الأمد.
المصدر : « وكالات الانباء »
« صفحة اسعاف على الفيس بوك »
www.facebook.com/esaaf123
« جروب اسعاف على الفيس بوك »
www.facebook.com/groups/123esaaf
موقعنا على الانترنت :
www.123esaaf.com
